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孟颂东团队在自身免疫疾病治疗的研究中取得新进展

作者: 发布时间:2022.01.05 文章来源:

  自身免疫性疾病是一类慢性炎症性疾病,其主要特征是免疫系统失调和异常活化,对自身抗原的耐受能力降低或丧失,从而导致身体正常组织、器官的免疫损伤和病理。常见的自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、多发性硬化症、强直性脊柱炎、1型糖尿病、类风湿关节,严重危害身体健康。目前临床治疗药物只能缓解症状、提高患者生活质量和降低病死率,并不能从病因学角度根治疾病。患者不仅需要频繁和终生服药,而且毒副作用大。 

  调节性T细胞(Treg)是一类具有免疫抑制和调节作用的T细胞亚群,它可以抑制多种免疫细胞亚型的活化、增殖和分化,对维持机体免疫稳态和自身抗原的免疫耐受至关重要,其抑制功能的缺失或受损会导致严重的自身免疫性疾病和慢性炎症。然而,目前并没有针对Treg的药物用于临床治疗自身免疫疾病。 

  中国科学院微生物研究孟颂东团队十多年来长期从事热休克蛋白gp96免疫学功能研究该团队近期研究发现,高剂量gp96免疫系统性红斑狼疮Lyn-/-小鼠(SLE)模型中显示了明显的治疗效果,有效降低自身抗体滴度、滤泡辅助性T细胞和产生抗体的浆细胞水平。此外,gp96治疗可减轻小鼠自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的发病和进展。机制研究发现gp96处理可显著增加Treg的比例、增殖能力和抑制功能通过基因表达谱分析发现NF-κB家族成员p65c-Relgp96增强TregFoxp3表达的关键转录因子。他们通过构建与Toll样受体(TLRs)结合部位的突变体gp96TLR2敲除小鼠和Treg细胞特异性缺失MyD88小鼠,均证明gp96通过TLR2-MyD88介导的NF-κB信号通路激活了Treg细胞并诱导Foxp3表达。 

  研究阐明了gp96介导的Treg激活的机制,验证了活化的Treg可有效抑制自身抗体和Th细胞诱导的自身免疫性疾病,研发通过激活Treg治疗自身免疫性疾病的药物提供了依据。鉴于自体gp96蛋白已经用于临床肿瘤治疗并显示出良好的安全性,该团队前期已经建立了天然提取和重组表达gp96蛋白的关键技术,这为设计以gp96蛋白为基础的治疗自身免疫性疾病的新型药物提供了基础 

  热休克蛋白gp96活化Treg的机制 

    

  上述研究成果已于202112月在iScience期刊上发表,2022世界杯投注官网博士生徐玉秀为第一作者,2022世界杯投注官网孟颂东研究员、研究组的助理研究员李鑫为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金和中国科学院战略性先导科技专项(B类)项目的经费支持。 

  全文链接:https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.103445